L’Istituto Mediterraneo di Protonterapia è un’entità interna del Centro Antoine Lacassagne, ubicato al n° 227 di avenue de la Lanterne, 06200, a Nizza.

Il Centro Antoine Lacassagne è l’unico istituto in Europa a disporre di tutte le tecniche di radioterapia, da 50 KV ai protoni, passando per la curieterapia, la radioterapia stereotassica (cranica ed extracranica) robotizzata (Cyberknife), la radioterapia elicoidale (Tomotherapy), l’IGRT (radioterapia guidata dall’immagine) con arcoterapia dinamica.

Ala Est
2 CLINAC 2100C/D
2 TOMOTHERAPY Hi ART
1 Brachiterapia Papillon 50
1 Curieterapia 125I
1 Curieterapia HDD 192
1 TC di centratura GE Light speed RT16

L’Istituto Mediterraneo di Protonterapia utilizza 2 sistemi di trattamento:

• Il Proteus®One, nuova apparecchiatura di protonterapia da 235 MeV (Alta Energia) entrata in servizio a giugno 2016
• Il Medicyc, sistema di Protonterapia da 65 MeV (Bassa Energia), per il trattamento dei tumori dell’occhio, entrato in servizio a giugno 1991.

Oltre all’attività terapeutica all’avanguardia della tecnologia, sono condotte numerose attività di ricerca clinica e ricerca e sviluppo nel campo della fisica medica che fanno dell’Istituto Mediterraneo di Protonterapia una piattaforma di trattamento che integra una vera e propria politica di ricerca medica.

Il Proteus®One apparecchiatura di ultima generazione, prima al mondo ad essere installata, permetterà di arricchire l’offerta terapeutica del Centro Antoine Lacassagne realizzando nuove terapie di protonterapia ad Alta energia, con la priorità dell’oncologia pediatrica.

Questo sistema di protonterapia ad alta energia rappresenta un progresso tecnologico innovativo per molti aspetti rispetto ai sistemi già in uso nel resto del mondo.

Dal punto di vista tecnico

Il Proteus®One è costituito infatti da 2 elementi innovativi:

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Un sincrociclotrone superconduttore (S2C2) di ultima generazione

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Progettato dalle società IBA e AIMA, questo nuovo acceleratore, quattro volte meno pesante (55 tonnellate soltanto) e che consuma otto volte meno energia rispetto alle macchine attualmente installate, per le stesse prestazioni, rappresenta, grazie al suo costo nettamente inferiore, un’alternativa particolarmente interessante rispetto all’offerta industriale mondiale e prefigura una maggiore diffusione della protonterapia negli anni a venire.

La sua energia massima, pari a 235 MeV, consente di trattare l’insieme dei tumori profondi del corpo umano (fino a 32 cm di profondità). Il primo prototipo è installato a Nizza, presso l’ala Ovest del Centro Antoine Lacassagne.

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Una testa rotante isocentrica compatta (Gantry) innovativa

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Ideata da IBA, questa nuova linea di fascio, la cui mobilità consente di orientare il fascio d’irradiazione secondo incidenze differenti attorno al paziente, offre una compattezza mai eguagliata finora, permettendo una notevole riduzione dei costi di costruzione correlati.

Il primo prototipo di testa rotante isocentrica (Gantry) è stato installato nel novembre 2013 negli USA, si tratta della seconda versione installata nel mondo e lo sarà presso il Centro Antoine Lacassagne a Nizza.

Dal punto di vista tecnico

Oltre alle qualità balistiche intrinseche dei fasci emessi da un sistema di protonterapia, questo nuovo prototipo integra una tecnica d’irradiazione recente, il Pencil Beam Scanning (PBS), che permette di elaborare programmi terapeutici più semplici e precisi al tempo stesso.
Il PBS è un modo di somministrazione della protonterapia. Un fascio di protoni millimetrico è diretto attraverso il volume target, strato per strato, pixel per pixel, allo scopo di farlo corrispondere perfettamente alla forma del tumore.

Con questa nuova apparecchiatura di protonterapia, il Centro Antoine Lacassagne potrà prendere in carico i tumori abituali trattati con apparecchiature classiche, ma altresì i tumori inoperabili dalla chirurgia, o radioresistenti (base del cranio, testa e collo), oppure troppo vicini ad organi a rischio per essere trattati mediante radioterapia convenzionale. Sono altresì indicazioni possibili per la protonterapia ad alta energia i grandi volumi complessi, grazie al risparmio del volume irradiato mediante la tecnica del PBS. Infine, costituiscono un target potenziale le ricadute in territorio precedentemente irradiato.

Questo sistema sarà destinato anche alla pediatria, a fronte della precisione necessaria al trattamento dei tumori infantili, allo scopo di evitare cancri radioindotti.

MEDICYC, premier cyclotron de protonthérapie en France, est opérationnel au Centre Antoine Lacassagne depuis le 17 Juin 1991, date historique du premier traitement de protonthérapie effectué en France.

MEDICYC, primo ciclotrone di protonterapia in Francia, è operativo presso il Centro Antoine Lacassagne dal 17 giugno 1991, data storica del primo trattamento di protonterapia effettuato in Francia.

Questo ciclotrone innovativo da 65 MeV, modello unico al mondo, è stato progettato e realizzato presso il CERN di Ginevra, poi a Nizza, dal Laboratorio del Ciclotrone del Centro Antoine Lacassagne, composto da medici, ingegneri e tecnici specializzati, che contribuiscono costantemente allo sviluppo di soluzioni attorno al MEDICYC, nonché ad attività di ricerca e di sviluppo.
MEDICYC ha trattato ad oggi più di 5.500 tumori oculari, grazie ad un fascio dalle proprietà fisiche e terapeutiche costanti nel corso degli ultimi 25 anni, con un tasso di controllo locale a 5 anni del 96%.
Le qualità intrinseche di MEDICYC e la sua costanza di funzionamento sono riconosciute a livello internazionale. Con un tasso di guasto inferiore all’1%, il ciclotrone MEDICYC è indubbiamente la macchina di radioterapia più sicura che esista. La presenza di un team tecnico sul posto, che ha partecipato alla sua progettazione, è un vantaggio importante che garantisce l’affidabilità di questa apparecchiatura.
La nostra esperienza nell’ambito della protonterapia oculare è principalmente orientata ai melanomi della coroide. Numerosi pazienti provengono dalla Francia, ma anche da paesi limitrofi (Germania, Spagna, Italia…), nonostante questi possiedano già apparecchiature in grado di realizzare la protonterapia oculare.
Ciò è dovuto principalmente al fatto che le qualità del fascio del Ciclotrone MEDICYC sono tra le migliori al mondo nella gamma di energia considerata. MEDICYC è una macchina dedicata alla protonterapia oculare, la cui energia di 65 MeV è perfettamente idonea a questo tipo di terapia particolare.

La ricerca presso l’Istituto Mediterraneo di Protonterapia, dal debutto di MEDICYC nel 1991, si articola attorno a tre tematiche, ovvero la ricerca clinica, la ricerca nel campo della fisica e la ricerca nel campo della radiobiologia. Il lancio del Proteus®One e delle sue linee di fascio adiacenti estenderà ulteriormente lo spettro in queste tematiche.

Ricordiamo che la ricerca clinica in medicina si articola in diverse forme:

• Studi clinici di Fase I: durante la prima somministrazione di un medicinale nell’uomo o durante i trial di nuovi schemi d’irradiazione, occorre prima testare se queste terapie sono attuabili ed analizzarne la tossicità, iniziando a dosi più basse; i pazienti sono allora inclusi in uno studio clinico (trial) di fase I.
  In protonterapia, i classici schemi radianti non sono idonei; tuttavia, sarà interessante testare nuovi schemi, aumentando per esempio le dosi per seduta (con il vantaggio di aumentare le possibilità di guarigione e di diminuire la durata dell’irradiazione) e/o la dose totale somministrata (per aumentare le possibilità di guarigione). I trial di fase I includono una trentina di pazienti in generale.
• Studi clinici di Fase II: una volta dimostrato che un nuovo farmaco o una nuova strategia di radioterapia possono essere somministrati senza eccessi di tossicità, la loro efficacia è testata durante un trial di fase II. L’obiettivo è ottenere tassi di guarigione più elevati (aumento del tasso rispetto a quanto riportato per le strategie classiche), oppure tossicità inferiori o una migliore qualità di vita. I trial di fase II includono in generale decine, a volte centinaia di pazienti.
• Studi clinici di Fase III: uuna volta ultimata la fase II, o talvolta subito dopo, può essere avviata una fase III che confronterà in modo rigoroso la strategia classica con la nuova strategia, trattando i pazienti con l’una o l’altra terapia; questi studi includono centinaia o migliaia di pazienti per poter rispondere alla questione sollevata e durano diversi anni.
• Studi clinici di Fase IV: si tratta di studi che permettono di analizzare tutti i pazienti trattati con una stessa strategia, allo scopo di valutarne precisamente l’efficacia e gli effetti collaterali; le terapie analizzate sono già riconosciute in quanto terapie accettabili per l’indicazione, ma l’analisi di un panel esteso di pazienti, come nel corso degli studi di fase IV, permette di caratterizzarne approfonditamente tutti i vantaggi e gli inconvenienti.

1. Utilizzo della linea a bassa energia (65 MeV) di MEDICYC ai fini della ricerca

1.1 Ricerca clinica
Dal giugno del 1991, viene alimentata ed aggiornata una banca dati prospettica che registra i dati dosimetrici e clinici dei pazienti trattati con protonterapia oculare. Questa banca dati funge da supporto per la redazione di articoli. Sono così promossi ulteriori studi clinici, allo scopo di migliorare gli effetti indesiderati delle terapie.

1.2 Ricerca nel campo della fisica
La ricerca intrapresa è orientata ai rivelatori di radiazione utilizzati in adroterapia per la misura della dose primaria, secondaria, l’imaging o ancora la radioprotezione. I laboratori dell’INSA di Lione (INL), dell’Università e Scuola ENSICAEN di Caen, dell’Università Dortmund-Essen e dell’Università di Nizza (UNSA) hanno irradiato scintillatori e fibre per la loro caratterizzazione sotto fascio di protoni. Un laboratorio dell’Università di Lione (IPNL) si è interessato all’imaging dei gamma prompt allo scopo di definire il percorso dei protoni nei pazienti. I laboratori dell’IRSN (Fontenay aux Roses e Cadarache) hanno determinato in via sperimentale i flussi e le dosi di neutroni secondari che possono essere somministrati al paziente. I laboratori dell’UNSA e dell’Università di Dortmund-Essen hanno irradiato semiconduttori e diamanti. Sono state avviate diverse tesi di laurea in fisica su alcuni di questi argomenti. I fisici medici del Centro Antoine Lacassagne hanno caratterizzato la linea di fascio di protoni a disegni di dosimetria e radioprotezione, simulando il trasporto delle particelle primarie e secondarie con i codici MCNPX, GEANT4 e FLUKA. Hanno intrapreso anche lavori sull’imaging protonico. Infine, nell’ambito del progetto ProtoBeamLine dell’ANR France Hadron, il laboratorio LPC dell’IN2P3 di Clermont-Ferrand ha installato un gruppo di imaging multimodale di sonda del percorso dei protoni con una minicamera PET. Questo gruppo sarà ridispiegato sulla linea di ricerca di Proteus®One quando sarà disponibile.

1.3 1.2 Produzione di radioisotopi
È realizzato un test di fattibilità di produzione di technitium99m (99mTc) su una delle linee annesse di MEDICYC tramite una reazione (p,n) in un attivatore sviluppato grazie ad una partnership tra operatori industriali (IBEL – AIMA) ed il Centro Antoine Lacassagne. In precedenza era stato intrapreso un altro studio con un laboratorio del CNRS associato all’acceleratore ARRONAX di Nantes per la produzione di 86Sr.

1.4 1.2 Radiobiologia
De nombreuses études ont été menées par le Centre Antoine Lacassagne pour déterminer l’EBR des protons fournis par la ligne de faisceau oculaire. Plus récemment, quelques irradiations animales (souris) ont été réalisées en association avec le laboratoire du CEA TIRO de Nice.

Numerosi studi sono stati condotti dal Centro Antoine Lacassagne per determinare l’EBR dei protoni forniti dalla linea di fasci oculari. Più recentemente, sono state realizzate alcune irradiazioni di animali (topi) in associazione con il laboratorio del CEA TIRO di Nizza. Il Centro Antoine Lacassagne, in collaborazione con il laboratorio IRCAN, si è interessato recentemente ai vari VEGF come traccianti del potenziale metastatico, confrontando l’irradiazione di cellule in vivo da parte di fasci di protoni e fotoni. L’analisi delle secrezioni di citochine da parte delle cellule tumorali in seguito a protonterapia è un argomento di ricerca avviato dai radioterapisti del Centro Antoine-Lacassagne ed i ricercatori dell’UMR CNRS 7284/U INSERM “Angiogenesi normale e patologica” che si interessa alla reazione delle cellule dopo irradiazione:

• • Sottoposte a uno stress come la radioterapia o la chemioterapia, le cellule riversano nel loro ambiente proteine denominate citochine, il cui scopo è emettere un segnale che ne permette la sopravvivenza: in particolare, la secrezione di VEGF-A che permette la produzione di vasi sanguigni e la secrezione di VEGF-C che permette la costituzione di vasi linfatici. Questi vasi fungono da “autostrade” che permettono il passaggio delle cellule da un punto a un altro nel corpo.
• • I dati preliminari delle sperimentazioni condotte presso il laboratorio dell’IRCAN e sul ciclotrone mostrano che i fasci di protoni comportano un rallentamento della produzione di queste proteine rispetto ai fasci di fotoni correntemente utilizzati.
• • Questi dati mostrano che, oltre al vantaggio della dose rilasciata, esisterebbe anche un vantaggio biologico indotto dalla somministrazione di protoni invece di fotoni.

Infine, si è proceduto all’irradiazione di batteri resistenti in collaborazione con l’università Duisburg-Essen utilizzando dosi di diverse migliaia di Grays.

1.5 1.2 Prove industriali

Sono state realizzate irradiazioni di chip elettronici di contatori automobilistici, allo scopo di attivare rapidamente il blocco, perché l’industriale disponga di elementi per risolvere i guasti progettuali.

2.1.Creazione di una linea a media e alta energia (235 MeV)

Nell’ambito del programma di ricerca nazionale di radioterapia con particelle pesanti, denominato ‘France Hadron’, sarà attivata entro la fine del 2017 (cfr. programma di seguito) una linea di fasci dedicata alla ricerca. Questa linea di fasci, detta “Linea R&D”, accoglierà un team di ricercatori sul tema della terapia protonica, in particolare nei campi della contaminazione neutronica e dell’imaging protonico. Si apre dunque un vasto campo d’investigazione sia per la fisica che per la ricerca medica, con applicazioni dirette nei campi della radioterapia. Le tematiche sviluppate attorno alla linea di ricerca saranno il prolungamento e l’estensione dei lavori condotti a bassa energia.

2.1 Ricerca clinica

• • Nel corso del 2016 o 2017, inizierà un trial clinico di fase IV che permetterà di registrare tutti i dati di efficacia e tossicità dei pazienti trattati con protonterapia; alcuni trattamenti con protonterapia sono infatti realizzati solo a fronte del vantaggio dimostrato su computer della migliore distribuzione delle dosi, senza la necessità di condurre trial di fase I, II o III; la realizzazione di trial di fase IV permetterà di confermare i dati simulati su computer. Tutti i pazienti trattati presso l’Istituto Mediterraneo di Protonterapia dovrebbero essere inclusi in un trial di fase IV.
• • Alcuni giovani adulti potrebbero usufruire di una protonterapia allo scopo di diminuire notevolmente la dose d’irradiazione al cuore e il rischio di tumori radioindotti (ad esempio, malattia di Hodgkin, carcinoma della mammella); saranno inclusi in un trial clinico di fase IV.
• • Molti bambini trattati per un tumore nel mondo sono inclusi in studi clinici allo scopo di definire le migliori strategie terapeutiche; presso l’Istituto Mediterraneo di Protonterapia sono in corso diversi studi, in particolare nell’ambito della gestione degli ependimomi (International Society of Paediatric Oncology (SIOP) EP II) e dei medulloblastomi (SIOP PNET 5).
• • In futuro, saranno testati nuovi schemi d’irradiazione con protonterapia per indicazioni non classiche, nell’ambito di studi di fase I/II o III.
• • L’avvio di studi comparativi protoni/fotoni con ricorso a tutte le tecniche di rilascio della dose (SFUD, IMPT/CK, Tomotherapy, VMAT) sulla base dei dati faciliteranno lo scambio e la condivisione dei dati dosimetrici tra il CAL ed i partner clinici di FranceHadron (CHUG, CLB, CFB, ICPO…). Il monitoraggio clinico dei pazienti potrebbe essere previsto a partire da questa stessa banca dati.

2.2 Ricerca nel campo della fisica

Le ricerche nel campo della fisica si concentreranno attorno a 7 tematiche:

• • Le sonde di percorso
• • Il monitoraggio degli organi in movimento per la terapia
• • L’imaging protonico
• • La dosimetria in vivo
• • La dose dovuta ai neutroni secondari
• • La dose assoluta
• • La simulazione Monte-Carlo per la pianificazione della terapia.

Quando è coinvolto il Centro Antoine Lacassagne, quest’ultimo si avvale della collaborazione dello staff di ricerca R2TI, il cui sviluppo dovrebbe estendersi con l’implementazione della protonterapia ad alta energia:

• • La necessità di aumentare la precisione lungo il percorso dei protoni allo scopo di ridurre i margini attorno ai volumi trattati motiva la ricerca orientata alle sonde di percorso. Diversi laboratori dell’IN2P3 impegnati nell’ANR France Hadron (LPC Clermont-Ferrand, IPNL Lione, CREATIS Lione, LPSC Grenoble, LPC Caen, LPHC Strasburgo, Laboratorio Louis Le Prince Ringuet del politecnico…) e più particolarmente nel progetto ProtoBeamLine implementeranno alcune sperimentazioni allo scopo di affinare le misure del percorso con la misura PET, Gamma-Prompt, camera Compton… È in fase di studio un’altra sperimentazione di sonda del percorso con misura ionoacustica con l’Università di Monaco di Baviera.
• • Per il movimento degli organi e la loro terapia con margini ridotti sono in fase di elaborazione progetti grazie all’acquisizione di una TAC 4D da parte del CAL e lo sviluppo di progetti di ricerca con la società Catalist o ancora il laboratorio LIRIS dell’Università di Lione.
• • L’imaging protonico, come mezzo di determinazione del percorso o d’imaging del paziente, continuerà ad essere studiato in seguito a una prima tesi di laurea in fisica sull’argomento, condotta presso il CAL. Sono inoltre impegnati sull’argomento i team del LPHC di Strasburgo e dell’IPNL e CREATIS di Lione.
• • Per la misura della dose in vivo, per la quale non esiste veramente un sistema funzionale, saranno previsti studi derivati dalle misure di sonde di percorso con particelle non caricate (neutroni, protoni) con l’IPNL, come il prolungamento del progetto gammaDosi condotto a bassa energia.
• • La dose dovuta ai neutroni secondari continuerà ad essere studiata nell’ambito di una collaborazione CAL, ICPO, IRSN che ha prodotto già diverse tesi di laurea in fisica.
• • La dose protone nel suo versante assoluto sarà studiata con misure calorimetriche nell’ambito di un progetto che riunisce il CAL, MEDAUSTRON, l’università di Louvain e l’NHC di Londra.
• • Il confronto delle pianificazioni dosimetriche fatte dal sistema RaySearch con quelle prodotte da codici di calcolo Monte-Carlo sarà condotto dal team del CAL, probabilmente associato ai progettisti di FLUKA (contatti in corso).

2.3 Ricerca nel campo della radiobiologia

Diverse équipe di ricercatori hanno iniziato lavori su tematiche varie, analizzando in particolare i tumori della sfera ORL, ma anche concentrandosi sui tumori pediatrici e l’imaging e le diverse tecniche in grado di aumentare la radiosensibilità delle cellule tumorali.

Pertanto, oltre ai lavori relativi ai VEGF come traccianti del potenziale metastatico dei tumori, proseguono i lavori a bassa energia condotti dall’IRCAN ed il CAL, 2 assi emergenti per la ricerca nel campo della Radiobiologia:

• • Progetto di ricerca PALIPEDIA sui tumori pediatrici, in collaborazione con la Fondation Flavien ed il Centro Scientifico del Principato di Monaco.
• • La Fondation Flavien, creata dal sig. Maccario a Monaco (http://www.fondationflavien.com), ha lo scopo di promuovere la salute dei bambini; ha permesso di sovvenzionare il Centro Scientifico monegasco (direttore: Gilles Pagès) allo scopo di avviare una ricerca sui tumori pediatrici.
• • In collaborazione con Gustave Roussy, saranno messe in coltura linee di cellule tumorali pediatriche in piastre di Pétri e saranno anche attuati modelli di xenotrapianto.
• • Diverse terapie antiangiogeniche, antinfiammatorie e immunitarie saranno testate allo scopo di aumentare l’efficacia delle terapie sistemiche attuali.
• • Sarà inoltre valutata la reazione delle cellule alla radioterapia con fotoni e protoni, in particolare a livello delle citochine secrete dopo irradiazione.
• • In collaborazione con lo staff TIRO (UMR E 4320), sviluppo di una nuova tecnica di imaging e di tecniche per incrementare l’efficacia della protonterapia (nanoparticelle).
• • È stato avviato un progetto di sviluppo di imaging PIXE ad alta energia per realizzare analisi di composizione elementare 2D o 3D a pressione atmosferica; questo progetto coinvolge fisici del Centro Antoine Lacassagne e del CEA di Saclay.
• • Un altro progetto è stato avviato per aumentare la radiosensibilità delle cellule tumorali bersagliate dalla protonterapia, utilizzando nanoparticelle innovative sviluppate da chimici del CEA di Saclay e dell’Istituto di Chimica di Nizza. Questa strategia mira ad aumentare l’efficacia dell’irradiazione con il vantaggio di mantenere l’effetto localizzato al sito trattato e quindi con minor conseguenze sui tessuti sani circostanti la lesione.

Referente Protonterapia adulti: Dott. Jérôme DOYEN
Referente Protonterapia pediatrica: Dott. Pierre-Yves BONDIAU

Contatti : l’Institut Méditerranéen de Protonthérapie : +33 (0)4 92 03 10 84

O tramite e-mail all’indirizzo : protontherapie@nice.unicancer.fr