Das „Institut Méditerranéen de ProtonThérapie“ ist ein Bereich des Centre Antoine Lacassagne und befindet sich 227 Avenue de la Lanterne, 06200 Nizza.
Das Centre Antoine Lacassagne ist eine der wenigen Einrichtungen in Europa, die über alle Strahlentherapie-Techniken ab 50 KV verfügt, über die Brachytherapie, die stereotaktische Bestrahlung (intra- und extracerebral), robotergestützte Systeme (Cyberknife), die helikoidale Strahlentherapie (Tomotherapie), IMRT mit dynamischer Bogentherapie, bis zur Protonentherapie.

Standort Ost
2 CLINAC 2100C/D
2 TOMOTHERAPY Hi ART
1 Kntaktherapie Papillon 50
1 Brachytherapie 125I
1 Brachytherapie HDD 192
1 Übersichts-Scanner GE Light Speed RT16

Das Institut für Protonentherapie besitzt 2 Behandlungssysteme:

• Le Proteus®One, ein neues Protonentherapie-Gerät mit 235 MeV (Hochenergie), das im Juni 2016 in Betrieb genommen wird
• Le Medicyc, ein System für Protonentherapie mit 65 MeV (Niedrigenergie) für die Behandlung der Tumoren des Auges, das im Juni 1991 in Betrieb genommen wurde.

Das Institut für Protonentherapie bietet nicht nur hochmoderne Behandlungssysteme, sondern betreibt auch eine umfassende klinische Forschung; die Forschung und Entwicklung in der medizinischen Physik macht das Institut für Protonentherapie zu einer Behandlungsplattform, die eine konkrete medizinische Forschungspolitik umsetzt.

Mit dem Proteus®One, Anlage der neuesten Generation und weltweit erste Vorrichtung dieser Art, kann das Behandlungsangebot des Centre Antoine Lacassagne mit der neuen hochenergetischen Protonentherapie, vor allem im Bereich der pädiatrischen Onkologie, vergrößert werden.
Dieses hochenergetische Protonentherapie-System stellt mit einer Reihe von Aspekten einen enormen innovativen technologischen Fortschritt im Vergleich zu den weltweit bereits vorhandenen Systemen dar.
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Technischer Aspekt

Der Proteus®One besteht aus 2 innovativen Elementen:

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Ein frequenzmodulierter, supraleitfähiger Zyklotron (S2C2) der jüngsten Generation

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Dieser neue Beschleuniger der Firmen IBA und AIMA, der im Vergleich zu den derzeitigen Geräten bei denselben Leistungen nur ein Viertel (55 Tonnen) wiegt und nur ein Achtel an Energie verbraucht, ist mit seinen deutlich niedrigeren Kosten eine besonders attraktive Alternative zum weltweiten industriellen Angebot und lässt für die kommenden Jahre einen größeren Aufschwung der Protonentherapie erwarten.

Mit einer maximalen Energieleistung von 230 MeV können bis zu 32 cm tief liegende Tumoren des menschlichen Körpers behandelt werden. Der erste Prototyp wurde in Nizza im West-Komplex des Strahlentherapiezentrums Antoine Lacassagne installiert.

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Ein innovativer, kompakter isozentrischer Rotationskopf (Gantry)

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Das neue Strahlentherapiesystem von IBA, dessen Beweglichkeit die gezielte Ausrichtung des Strahlenbündels ermöglicht, zeichnet sich durch eine besonders hohe Kompaktheit aus, wodurch die Herstellungskosten erheblich verringert werden. Der erste Gantry-Prototyp wurde im November 2013 in den USA installiert. Das zweite Modell dieses Typs, das es auf der Welt gibt, wird im Strahlentherapiezentrum Antoine Lacassagne in Nizza installiert werden.

Technischer Aspekt

Neben den ballistischen Eigenschaften der Strahlen eines Protonentherapie-Systems enthält dieser Prototyp eine neue Bestrahlungstechnik, das Pencil Beam Scanning „PBS“ (übersetzt: Abtasten mit feinem Pinsel), mit dem man einfachere und zugleich präzisere Behandlungspläne erstellen kann.
PBS ist eine Anwendungsart der Protonentherapie. Ein Millimeterprotonenbündel wird Schicht für Schicht und Pixel für Pixel über das Zielvolumen gerichtet, damit es einwandfrei mit der Form des Tumors übereinstimmt.

Mit dieser neuen Protonentherapie-Anlage können im Strahlentherapiezentrum Antoine Lacassagne Tumoren behandelt werden, die sonst mit herkömmlichen Geräten behandelt werden, aber auch chirurgisch inoperable oder resistente Tumoren (Schädelbasis, Kopf und Hals) oder Tumoren, die sich zu nah an anderen wichtigen Organen befinden, um risikofrei durch herkömmliche Strahlentherapie behandelt werden zu können.  Auch bei komplexen großen Tumoren kann die hochenergetische Protonentherapie indiziert werden, da die Protonabgabe durch die PBS-Technik auf den betroffenen

Bereich beschränkt wird. Bevorzugt wird sie auch bei bereits bestrahltem Gewebe eingesetzt, das wieder befallen ist.
Wegen der erforderlichen Präzision bei der Behandlung der Tumore bei Kindern richtet sich dieses System auch an die Kinderheilkunde, um das Auftreten von strahleninduzierten Karzinomen zu verhindern.

MEDICYC, MEDICYC, der erste Protonentherapie-Zyklotron in Frankreich, wird seit dem 17. Juni 1991 im Centre Antoine Lacassagne eingesetzt; an diesem Datum wurde die Protonentherapie erstmalig in Frankreich eingesetzt.

Es handelt sich um einen neuen 65 MeV Zyklotronen, ein weltweit einmaliges Modell, das zunächst im CERN in Genf, dann in Nizza im Zyklotronen-Labor des Centre Antoine Lacassagne mit erfahrenen Ingenieuren und Technikern entworfen und konstruiert wurde. Dieses Team trägt fortlaufend zur Entwicklung von Lösungen um MEDICYC, aber auch von Forschung und Entwicklung bei.
In den letzten 25 Jahren hat MEDICYC mithilfe eines Strahlenbündels mit konstanten physikalischen und therapeutischen Eigenschaften mehr als 5500 Tumoren im Augenbereich behandelt und dabei einen Heilerfolg von 96% in der Kontrolluntersuchung 5 Jahre nach Therapie nachgewiesen.

Die Eigenschaften von MEDICYC und seine konstante Arbeitsweise sind international anerkannt.  Mit einer Ausfallrate von weniger als 1% ist der MEDICYC-Zyklotron zweifellos das derzeit sicherste Strahlentherapie-Gerät. Die Anwesenheit eines Fachteams vor Ort, das an der Entwicklung beteiligt war, ist ein großer Vorteil für die Zuverlässigkeit dieser Anlage.

Unsere Erfahrung auf dem Gebiet der okularen Protonentherapie bezieht sich vorwiegend auf Melanome der Aderhaut.
Zahlreiche Patienten kommen aus Frankreich, aber auch aus den angrenzenden Länder der Augen verfügen.
Dies ist hauptsächlich auf die Tatsache zurückzuführen, dass die Eigenschaften des Zyklotronstrahls MEDICYC im betreffenden Energiebereich zu den besten der Welt gehören. MEDICYC ist ein Gerät, das mit 65 MeV speziell für die okulare Protonentherapie geeignet ist und eingesetzt wird.

Seit dem Start von MEDICYC im Jahr 1991 konzentriert sich die Forschung im Institut Méditerranéen de ProtonThérapie auf drei Schwerpunkte: klinische Forschung, physikalische Forschung sowie Forschung im Bereich der Strahlenbiologie. Der Start von Proteus®One und seiner dazugehörigen Strahlenwege wird das Spektrum dieses Themenbereichs erweitern.

Dabei kann die klinische Forschung in der Medizin in verschiedenen Formen erfolgen:

• Test der Stufe I Bei der ersten Verabreichung eines Medikaments beim Menschen oder beim Test neuer Bestrahlungsschemata ist zuerst die Machbarkeit dieser Behandlungen zu prüfen und ihre Toxizität zu analysieren, indem man mit den geringsten Dosen beginnt; die Patienten werden einem Test der Stufe I unterzogen. Die klassischen Bestrahlungsschemata eignen sich nicht für die Protonentherapie; sie sind jedoch interessant, wenn man neue Bestrahlungsschemata testet und beispielsweise die Dosen pro Behandlung erhöht (was zum Vorteil hätte, die Heilungschancen zu erhöhen und die Dauer der Bestrahlung zu verkürzen). Die Tests der Stufe I erfolgen im Allgemeinen mit etwa dreißig Patienten;
• Test der Stufe II: Sobald ein neues Medikament oder eine neue Strahlentherapie-Strategie bewiesen hat, dass sie ohne übermäßige Toxizität erfolgen kann, wird ihre Effizienz in einer Stufe II getestet. Ziel ist es, entweder höhere Heilungssätze (Steigerung der Sätze bezüglich der bereits erfolgten klassischen Strategien) oder eine geringere Toxizität oder eine bessere Lebensqualität zu erreichen. Zu den Tests der Stufe II gehören im Allgemeinen mehrere Dutzend oder etwa Hundert Patienten.
• Test der Stufe III : Nach der Stufe II; bisweilen kann sofort mit der Stufe III begonnen werden, bei der die klassische mit der neuen Strategie sehr genau verglichen wird, wobei Patienten entweder mit der einen oder der anderen behandelt werden. Diesen Tests werden Hunderte oder sogar Tausende Patienten zur Beantwortung der gestellten Frage unterzogen; die Tests dauern mehrere Jahre.
• Test der Stufe IV: Hierbei handelt es sich um Untersuchungen zur Analyse aller mit derselben Strategie behandelten Patienten, um Wirksamkeit und Nebenwirkungen sehr genau zu bewerten; die analysierten Behandlungen sind bereits als für die Indikation annehmbar anerkannt, aber die Analysen großer Patientenkohorten, wie bei den Tests der Stufe IV, erlauben es, alle Vor- und Nachteile klar darzustellen.

1. Verwendung der 65 MeV-Niedrigenergie von MEDICYC für Forschungszwecke

1.1 Klinische Forschung
Eine prospektive Datenbank, die die dosimetrischen und klinischen Daten der Patienten speichert, die mit Protonentherapie behandelt wurden, wird seit Juni 1991 auf dem neuesten Stand gehalten. Sie dient als Unterlage zum Abfassen von Artikeln. Klinische Tests werden gefördert, um die unerwünschten Wirkungen der Behandlungen zu reduzieren.

1.2 Physikalische Forschung
Die Forschung richtet sich auf die Strahlungsdetektoren in der Hadronentherapie zum Messen der Primär- und Sekundärdosis, Bildgebung oder auch des Strahlenschutzes. Die INSA-Labors in Lyon (INL), der ENSICAEN-Universität und Schule Caen, der Universität Dortmund-Essen und der Universität Nizza (UNSA) haben Szintillatoren und Fasern wegen ihrer Charakterisierung als Protonenbündel bestrahlt. Ein Universitätslabor in Lyon (IPNL) hat sich für die Darstellung der Prompt-Gamma-Strahlung interessiert, um den Parcours der Protonen in den Patienten zu untersuchen. Labore des IRSN (Fontenay aux Roses und Cadarache) haben experimentell die Ströme und Dosen von Sekundärneutronen, denen die Patienten ausgesetzt werden können, bestimmt. Labore der UNSA und der Universität Dortmund-Essen haben ebenfalls Halbleiter und Diamanten bestrahlt. Zu einigen dieser Themen wurden mehrere Doktorarbeiten der Physik verfasst. Die Medizinphysiker des Centre Antoine Lacassagne haben die Protonenbündel-Kurve zum Zweck der Dosimetrie und des Strahlenschutzes charakterisiert, indem sie den Transport der Primär- und Sekundärteilchen mit den Codes MCNPX, GEANT4 et FLUKA simuliert haben. Sie haben ebenfalls Arbeiten mit der Protonen-Bildgebung durchgeführt. Im Rahmen der ProtoBeamLine des Forschungsinstituts ANR France Hadron installiert das Labor LPC des IN2P3 von Clermont-Ferrand eine multimodale Bildgebungsbaugruppe der Sonde des Protonenparcours, vorerst mit einer TEP-Minikamera. Sobald diese Baugruppe verfügbar ist, wird sie in der Forschungslinie des Proteus®One eingesetzt.

1.3 Erzeugung von Radioisotopen
Ein Machbarkeitstest zur Produktion von Technitium99m (99mTc) wird an einer der MEDICYC-Nebenanlagen mittels einer Reaktion (p, n) in einem Aktivator durchgeführt, der in Partnerschaft zwischen Industrieunternehmen (IBEL – AIMA) und dem Centre Antoine Lacassagne entwickelt wurde. Zuvor hatte ein CNRS-Labor eine weitere Untersuchung mit dem ARRONAX-Beschleuniger von Nantes zur Produktion von 86Sr durchgeführt.

1.4 Strahlenbiologie
Zahlreiche Untersuchungen wurden vom Centre Antoine Lacassagne durchgeführt, um die relative biologische Wirksamkeit der von der Augenstrahlen-Anlage gelieferten Protonen zu bestimmen. Kürzlich wurden zusammen mit dem Labor des CEA TIRO in Nizza einige Bestrahlungen bei Tieren (Mäusen) durchgeführt. Das Centre Antoine Lacassagne hat sich kürzlich zusammen mit dem Labor IRCAN für die verschiedenen Signalmoleküle der VEGF-Familie als Indikator des Metastasenpotentials interessiert und in vivo die Bestrahlung von Zellen mit Protonen- und Photonenstrahlen verglichen. Die Analyse der Zytokin-Absonderungen durch die Tumorzellen nach einer Protonentherapie ist ein Forschungsthema, das die Strahlentherapeuten im Centre Antoine Lacassagne und die Forscher der der Arbeitsgruppe „Normale und pathologische Angiogenese“ am UMR CNRS 7284/U INSERM.

initiiert haben. Sie untersuchen die Reaktion der Zellen nach der Bestrahlung:

• Unter Stress wie im Fall der Strahlen- oder Chemotherapie sondern die Zellen in ihre Umgebung Proteine, sogenannte Zytokine, ab, die ein Signal zum Überleben aussenden: insbesondere Absonderung von VEGF-A, die die Produktion von Blutgefäßen ermöglicht, und Sekretion von VEGF-C zur Bildung von Lymphgefäßen. Diese Gefäße sind wie „Autobahnen“ und ermöglichen den Durchgang durch die Zellen von einer Körperstelle zur anderen.
• Die vorläufigen Daten der Versuche im IRCAN-Labor und im Zyklotron zeigen, dass die Protonenstrahlen eine geringere Erhöhung dieser Proteine im Vergleich zu den normalerweise verwendeten Photonenstrahlen verursachen.
• Diese Angaben zeigen, dass der Einsatz von Protonen anstelle von Photonen auch einen biologischen Vorteil hätte.

Schließlich erfolgte die Bestrahlung resistenter Bakterien in Zusammenarbeit mit der Universität Duisburg-Essen unter Verwendung von Dosen mit mehreren Tausend Grays.

1.5 Industrielle Tests
Es wurden Bestrahlungen von elektronischen Speicherchips von Kfz-Zählern durchgeführt, um rasch ihre Sperrung auszulösen, damit die Industrie über Möglichkeiten verfügt, um den Konzeptionsfehler zu beseitigen.

2. Erstellung einer Mittel- und Hochenergieanlage (235 MeV)

Im Rahmen des nationalen Forschungsprogramms zur Strahlentherapie mit schweren Partikeln, „France Hadron“, wird bis Ende 2017 eine „Strahlenbündelanlage“ für die Forschung eingerichtet (vgl. nachfolgende Zeichnung). An diesem „Voie F&E“ genannten Forschungsprojekt beteiligen sich Forscherteams zum Thema Protonentherapie, insbesondere in den Bereichen der Neutronenverschmutzung und der Protonen-Bildgebung.

Es eröffnet sich ein weites Untersuchungsfeld für die physikalische und medizinische Forschung mit direkten Anwendungen auf dem Gebiet der Strahlentherapie. Die um die Forschungslinie entwickelten Thematiken bilden die Fortsetzung und Erweiterung der Arbeiten zur Niedrigenergie.

2.1 Klinische Forschung

• Im Verlauf von 2016/2017 beginnt ein Test der Stufe IV, mit dem es möglich sein wird, alle Daten zur Effizienz und Toxizität der mit Protonentherapie behandelten Patienten aufzuzeichnen; einige Protonentherapie-Behandlungen erfolgen nur wegen des am Computer bewiesenen Vorteils der besseren Dosisverteilung, ohne dass Tests der Stufe I, II oder III durchzuführen sind; mit den Tests der Stufe IV werden die am Computer simulierten Daten bestätigt werden können. Alle im Institut Méditerranéen de ProtonThérapie behandelten Patienten sollten in einen Test der Stufe IV eingeschlossen werden.
• Bestimmte junge Erwachsene könnten eine Protonentherapie erhalten, um die Strahlungsdosis am Herzen und die Gefahr von strahleninduziertem Krebs stark zu verringern (z.B.: Hodgkin-Krankheit, Brustkrebs); sie werden einem Test der Stufe IV unterzogen.
• Viele weltweit wegen Krebs behandelte Kinder werden in die Tests aufgenommen, um die besten therapeutischen Strategien zu definieren; mehrere Tests erfolgen im Institut Méditerranéen de ProtonThérapie, insbesondere bei Ependymomen (International Society of Paediatric Oncology (SIOP) EP II) und Medulloblastomen (SIOP PNET 5).
• In Zukunft werden neue Protonentherapie-Bestrahlungsschemata für nicht klassische Protonentherapie-Indikationen im Rahmen von Tests der Stufe I/II oder III untersucht.
• Die Aufbewahrung vergleichender Protonen/Photonen-Untersuchungen unter Zuhilfenahme aller Dosierungstechniken (SFUD, IMPT/CK, Tomotherapie, IMRT1) in der Datenbank wird den Austausch und die Verteilung der Dosimetrie-Daten zwischen dem Centre Antoine Lacassagne und den klinischen Partnern von FranceHadron (CHUG, CLB, CFB, ICPO…) erleichtern. Von derselben Datenbank aus könnte die klinische Überwachung der Patienten geplant werden.

2.2 Physikalische Forschung
Die Physik-Forschungsthemenbereiche konzentrieren sich auf 7 Schwerpunkte:

• Parcours-Sonden
• Überwachung der zur Behandlung in Bewegung befindlichen Organe
• LProtonen-Bildgebung
• La dosimétrie in vivo
• Dosimetrie in vivo
• Absolute Dosis
• Monte-Carlo-Simulation zur Planung der Behandlung.

Wenn das Centre Antoine Lacassagne beteiligt ist, wird es vom Forschungsteam R2TI unterstützt, das mit der hochenergetischen Protonentherapie noch ausgebaut werden dürfte:

• Die Notwendigkeit, beim Protonen-Parcours an Präzision zu gewinnen, um die Margen um die behandelten Volumina zu reduzieren, motiviert die Forschung im Hinblick auf die Parcours-Sonden. Mehrere Labore des IN2P3 in der ANR France Hadron (LPC Clermont-Ferrand, IPNL Lyon, CREATIS Lyon, LPSC Grenoble, LPC Caen, LPHC Strasbourg, Labor Louis Le Prince Ringuet an der „Ecole polytechnique“ u.v.a.) werden insbesondere im Rahmen des Projekts ProtoBeamLine Experimente durchführen, um die Parcours-Messungen durch TEP, Gamma-Prompt, Compton-Kamera usw. zu verbessern. Ein weiteres Parcourssonden-Experiment anhand ionenakustischer Messungen wird an der Universität München durchgeführt.
• Für die Organe in Bewegung und ihre Behandlung mit reduzierten Margen werden Projekte eingerichtet, und zwar mit dem Erwerb eines 4D-Scanners durch das Centre Antoine Lacassagne und der Entwicklung von Forschungsprojekten mit der Firma Catalist oder auch mit dem LIRIS-Labor der Universität Lyon.
• Die Protonen-Bildgebung als Mittel zur Bestimmung des Parcours oder der Bildgebung des Patienten wird nach einer ersten Doktorarbeit in Physik im Centre Antoine Lacassagne weiter untersucht. Die Teams des LPHC Strasbourg und des IPNL und CREATIS in Lyon werden sich ebenfalls mit diesem Thema auseinandersetzen.
• Zum Messen der Dosis in vivo, für die es eigentlich kein funktionierendes System gibt, werden mit dem Lyoner Institut für Atomphysik (Institut de Physique Nucléaire de Lyon, IPNL) Untersuchungen aus den Messungen von Parcourssonden mit nichtgeladenen Partikeln (Neutronen, Protonen) geplant, wie die Verlängerung des mit Niedrigenergie durchgeführten GammaDosis-Projekts.
• Die Sekundärneutronen-Dosis wird weiterhin im Rahmen einer Zusammenarbeit von CAL, ICPO, IRS, die bereits zu mehreren Physik-Dissertationen geführt hat, untersucht
• Der Vergleich der dosimetrischen Planungen des RaySearch-Systems mit denen der Monte-Carlo-Berechnungscodes wird vom Team des Centre Antoine Lacassagne durchgeführt, möglicherweise zusammen mit den FLUKA-Entwicklern (derzeit in der Abstimmungsphase).

2.3 Strahlenbiologie-Forschung

Mehrere Forschungsteams haben mit Arbeiten in verschiedenen Themenbereichen begonnen, insbesondere mit der Analyse der HNO-Karzinome, aber auch mit dem Schwerpunkt Karzinome im Kindesalter sowie Bildgebung, und den verschiedenen Techniken, die die Strahlenempfindlichkeit der Tumorzellen erhöhen können.

So ergeben sich neben dem Bezug auf die VEGF als Indikatoren für das Metastasen-Potential der Tumore, der Fortführung der von IRCAN und CAL begonnenen Niedrig-Energie-Arbeiten 2 Zielrichtungen für die Strahlenbiologie-Forschung:

• Forschungsprojekt PALIPEDIA zu Pädiatrie-Tumoren in Zusammenarbeit mit der Fondation Flavien und dem Wissenschaftszentrum in Monaco;
• Ziel der Flavien-Stiftung, gegründet von Denis Maccario in Monaco (http://www.fondationflavien.com), ist die Gesundheitsförderung von Kindern; damit konnte das „Centre Scientifique Monaco“ (Direktor: Gilles Pagès) subventioniert werden, um mit einer Forschung zu Tumoren im Kindesalter zu beginnen;
• In Zusammenarbeit mit Gustave Roussy werden Tumorzellen-Reihen von Kindern in Petrischalen kultiviert und ebenfalls Xenotransplantations-Modelle eingesetzt;
• Mehrere anti-angiogene, entzündungshemmende und Immun-Therapien werden getestet, um die Wirksamkeit der derzeitigen Systembehandlungen zu vergrößern;
• Die Reaktion dieser Zellen auf die Photonen- und Protonen-Bestrahlung wird ebenfalls getestet, insbesondere bei den nach der Bestrahlung sekretierten Zytokinen;
• In Zusammenarbeit mit dem TIRO-Team (UMR E 4320), Entwicklung einer neuen Technik zur Bildgebung und Erhöhung der Wirksamkeit der Protonentherapie (Nanopartikel);
• Ein Projekt zur Entwicklung der PIXE-Bildgebung mit hoher Energie wurde begonnen, um Analysen der Elementarkomposition 2D oder 3D bei Atmosphärendruck durchzuführen; an diesem Projekt sind Physiker des Centre Antoine Lacassagne und des CEA Saclay beteiligt;
• Ein weiteres Projekt wurde in Angriff genommen, um die Strahlenempfindlichkeit der Tumorzellen bei Protonentherapie mit Verwendung der neuartigen Nanopartikel, die von Chemikern des CEA Saclay und des „Institut de Chimie“ Nizza entwickelt wurden, zu erhöhen. Ziel ist es, die Wirksamkeit der Strahlenbehandlung zu erhöhen, mit dem Vorteil, dass die Wirkung auf die behandelte Stelle begrenzt bleibt, also mit einer geringeren Auswirkung auf das gesunde Gewebe.

Zuständig für die Protonentherapie bei Erwachsenen: Dr Jérôme DOYEN
Zuständig für die Protonentherapie bei Kindern: Dr Pierre-Yves BONDIAU

Kontakt: Institut Méditerranéen de Protonthérapie: 04 92 03 10 84
E-Mail : protontherapie@nice.unicancer.fr