Средиземноморский институт протонной терапии – структурное подразделение Центра Antoine Lacassagne, расположенное по адресу: 227 avenue de la Lanterne, 06200 Nice/Ницца.

Центр Antoine Lacassagne — одно из немногих медицинских учреждений в Европе, применяющих все методы лучевой терапии: протонную (50 кВ), кюритерапию, краниальную и экстракраниальную стереотаксическую лучевую терапию, роботизированную радиохирургию («Кибер-нож»), спиральную радиотерапию (томотерапию), модулированную по интенсивности лучевую терапию под визуальным контролем с динамической дуговой терапией.

Восточная часть
2 установки CLINAC 2100C/D
2 установки TOMOTHERAPY Hi ART
1 установка контактной лучевой терапии Papillon 50
1 установка кюритерапии 125I
1 установка кюритерапии HDD 192
1 разметочный компьютерный томограф GE Light speed RT16

В Средиземноморском институте протонной терапии используются 2 системы терапии:

• Le Proteus®One, новая установка на 235 МэВ (высокоэнергетическая протонная терапия), введенная в эксплуатацию в июне 2016 года,
• Le Medicyc, установка на 65 МэВ (низкоэнергетическая протонная терапия) для лечения опухолей глаз, введенная в эксплуатацию в июне 1991 года.

Помимо оказания высокотехнологичной медицинской помощи, Средиземноморской институт протонной терапии осуществляет развернутую программу медицинских исследований, которая включает клинические исследования, а также научные исследования и опытно-конструкторские разработки в сфере медицинской физики.

Первая в мире действующая установка нового поколения Proteus®One позволит расширить ассортимент предлагаемых Центром Antoine Lacassagne медицинских услуг за счет высокоэнергетической протонной терапии, которая в первую очередь будет использоваться для лечения пациентов детского возраста.

Высокоэнергетическая протонная терапия является новым высокотехнологичным видом медицинской помощи и обладает целым рядом уникальных преимуществ в сравнении с системами, которые в настоящее время используются в других странах мира.

С технической точки зрения

Proteus®One состоит из двух инновационных компонентов:

---

Сверхпроводящий синхроциклотрон (S2C2) последнего поколения

---

Этот новый ускоритель, разработанный компаниями IBA и AIMA, отличается меньшим весом (в 4 раза легче – всего 55 тонн), низким энергопотреблением (в 8 раз экономичнее) и существенно меньшей стоимостью по сравнению с существующими аналогами. Он является очень привлекательной альтернативой существующим промышленным решениям и предвещает стремительное распространение протонной терапии в ближайшие годы.

Максимальная энергия в 235 МэВ позволяет осуществлять лечение всех глубоких опухолей человеческого тела (до 32 см в глубину). Первый опытный образец установлен в Ницце в Западной части Центра Antoine Lacassagne.

---

Инновационная компактная изоцентрическая вращающаяся головка («гентри»)

---

Эта новая сверхкомпактная разработка IBA отличается высокой подвижностью и позволяет облучать опухоль пучком заряженных частиц под разными углами, а также обеспечивает существенное сокращение расходов на монтаж.

Первый опытный образец изоцентрической вращающейся головки («гентри») был установлен в ноябре 2013 года в США. А вторая модель была введена в эксплуатацию в Центре Antoine Lacassagne в Ницце.

С технической точки зрения

Помимо баллистических характеристик, присущих пучку на выходе из установки протонной терапии, этот новый опытный образец поддерживает передовой метод облучения – сканирование карандашным пучком (Pencil Beam Scanning или PBS), который позволяет разрабатывать более простые и одновременно более точные планы лечения.

Сканирование карандашным пучком – это новый вид протонной терапии. Узкий направленный пучок протонов сканирует облучаемый объем слой за слоем и миллиметр за миллиметром, точно повторяя форму опухоли.

Благодаря этой новой установке протонной терапии Центр Antoine Lacassagne может принимать пациентов с опухолями, для лечения которых используются классические методы лучевой терапии, а также с опухолями, которые невозможно удалить хирургическим путем, резистентными опухолями (основания черепа, головы и шеи) или опухолями, расположенными слишком близко к жизненно важным органам (повышенный риск при использовании традиционной лучевой терапии). Пациентам с крупными и сложными опухолями также может быть показана протонная терапия, учитывая щадящее воздействие на здоровые ткани при сканировании карандашным пучком. Наконец, к потенциальным мишеням относятся рецидивы в ранее облученных областях.

Этот метод также широко применяется для пациентов детского возраста, поскольку обеспечивает высокую точность облучения опухолей и тем самым снижает риск возникновения спровоцированных облучением вторичных злокачественных опухолей.

Циклотрон MEDICYC в центре Antoine Lacassagne – первая установка протонной терапии во Франции. Ее клинический старт (лечение первого пациента) состоялся 17 июня 1991 года.

Этот единственный в мире инновационный циклотрон на 65 МэВ был спроектирован и построен в женевском центре ядерных исследований CERN, а затем доработан в Ницце опытными инженерами и техническими специалистами Циклотронной лаборатории Центра Antoine Lacassagne. Эта лаборатория постоянно участвует в разработке решений, связанных с MEDICYC, и одновременно занимается научными исследованиями и опытно-конструкторскими разработками.

Используя пучок с постоянными физическими и терапевтическими свойствами, за минувшие 25 лет на циклотроне MEDICYC было проведено более 5 500 курсов протонной терапии опухолей глаз с 5-летним локальным контролем 96%.

Уникальные характеристики и эксплуатационная надежность циклотрона MEDICYC получили международное признание. Частота отказов циклотрона MEDICYC составляет менее 1%. Это, несомненно, самая надежная из существующих установок лучевой терапии. Присутствие на месте высококвалифицированных технических специалистов, участвовавших в создании циклотрона, является огромным преимуществом, которое обеспечивает надежность установки.
За годы работы на протонном циклотроне нами накоплен большой опыт в сфере лечения опухолей глаз – главным образом, меланом сосудистой оболочки.

К нам приезжают пациенты не только из Франции, но и из соседних стран (Германии, Испании, Италии и других), хотя там имеются собственные аналогичные установки протонной терапии.
Это объясняется тем, что характеристики пучка циклотрона MEDICYC являются одними из лучших в мире в рассматриваемом энергетическом диапазоне. Циклотрон MEDICYC предназначен для протонной терапии опухолей глаз. Энергия 65 МэВ идеально подходит к этому виду лечения.

После запуска циклотрона MEDICYC в 1991 году Средиземноморский институт протонной терапии вел исследования по трем направлениям: клинические исследования, исследования в области физики и исследования в области радиобиологии. С вводом в эксплуатацию Proteus®One и запуском технологии облучения пучками протонов модулируемой интенсивности спектр исследований на этих направлениях расширится.

Следует напомнить, что в сфере медицины клинические исследования подразделяются на несколько этапов:

• Первая стадия клинических испытаний. При первом назначении лекарственного средства людям или при испытании новых схем облучения необходимо сначала установить наличие терапевтического действия и проанализировать токсические воздействия, начав с самых малых доз. На этой стадии в испытаниях участвует небольшое число пациентов. Классические схемы облучения для протонной терапии не подходят. Тем не менее, их стоит учитывать при испытаниях новых схем облучения – например, повышая дозы от сеанса к сеансу (это увеличивает шансы на излечение и сокращает продолжительность обучения) и/или повышая суммарную дозу облучения (чтобы увеличить шансы на излечение). Обычно первая стадия клинических испытаний охватывает около тридцати пациентов.
• Вторая стадия клинических испытаний. Если отсутствие неприемлемых токсических воздействий нового лекарственного средства или новой тактики протонной терапии доказано, на второй стадии клинических испытаний оценивается их эффективность. Цель – добиться более высоких уровней излечения (увеличение уровней по сравнению с зафиксированными для классических методов), либо добиться снижения токсических воздействий и повышения качества жизни. Вторая стадия клинических испытаний обычно охватывает несколько десятков пациентов (иногда до 100).
• Третья стадия клинических испытаний. После завершения второй стадии (а иногда сразу же) может быть начата третья стадия, в ходе которой на основании тщательно подобранных критериев выполняется сравнение новой тактики с традиционной: пациентов лечат по старой или по новой схеме. Для получения достоверных результатов сравнения эта стадия охватывает несколько сотен (иногда несколько тысяч) пациентов и длится несколько лет.
• Четвертая стадия клинических испытаний. Исследования, проводимые на этой стадии, позволяют проанализировать информацию по всем пациентам, для которых применялась новая тактика лечения, чтобы предельно точно оценить ее эффективность и побочные эффекты. При этом оцениваемые виды терапии уже одобрены для назначения. Однако анализ больших групп пациентов на четвертой стадии клинических испытаний позволяет выявить и описать все преимущества и риски новой терапии.

1. Использование низкоэнергетической протонной терапии (65 МэВ) на циклотроне MEDICYC для научных исследований

1.1 Клинические исследования
С июня 1991 года ведется и постоянно обновляется проспективная база данных, куда вносится вся дозиметрическая и клиническая информация о пациентах, прошедших курс протонной терапии по поводу опухолей глаз. К ней регулярно обращаются при написании научных статей. Для снижения нежелательных действий терапии систематически проводятся клинические испытания.

1.2 Исследования в области физики
Предметом исследования являются детекторы излучения, используемые в адронной терапии для измерения начальной и вторичной доз, визуализации, а также радиологической защиты. В лабораториях INSA в Лионе (INL), Канском университете и школе ENSICAEN в Кане, университете Дортмунд-Эссен, а также в университете Ниццы (UNSA) облучали сцинтилляторы и волокна, чтобы оценить воздействие на них пучка протонов. Лаборатория Лионского университета (IPNL) занимается визуализацией мгновенного гамма-излучения для изучения траектории протонов в теле пациента. Лаборатории IRSN (в Фонтене-о-Роз и Cadarache) экспериментально определили потоки и дозы вторичных нейтронов, которые могут получить пациенты. В лабораториях UNSA и университета Дортмунд-Эссен также облучали полупроводники и алмазы. Некоторые темы были рассмотрены в нескольких докторских диссертациях. Медицинские физики Центра Antoine Lacassagne определили характеристики тракта пучка протонов в целях дозиметрии и радиологической защиты, смоделировав перенос первичных и вторичных частиц с кодами MCNPX, GEANT4 и FLUKA. Кроме того, они ведут исследования в области протонной магнитно-резонансной визуализации. Наконец, в рамках проекта ProtoBeamLine программы France Hadron французского Национального агентства научных исследований, лаборатория LPC института IN2P3 Клермон-Феррана установила для изучения траектории протонов мультимодальную систему визуализации, оборудованную миниатюрной ПЭТ-камерой. В дальнейшем эту систему планируется перевезти в Ниццу и использовать для научных исследований на установке Proteus®One.

1.3 Производство радиоизотопо
Проведена проверка технической возможности производства технеция99m (99mTc) на одном из вспомогательных трактов MEDICYC посредством реакции (p,n) в активаторе, разработанном в рамках партнерства между промышленными предприятиями (IBEL – AIMA) и Центром Antoine Lacassagne. До этого с участием лаборатории CNRS было выполнено еще одно исследование, связанное с использованием акселератора ARRONAX в Нанте для производства 86Sr.

1.4 Радиобиология
В центре Antoine Lacassagne проведен целый ряд исследований с целью определить относительную биологическую эффективность излучения (ОБЭ) низкоэнергетических протонов, поступающих с тракта пучка. Несколько позже совместно с лабораторией CEA TIRO в Ницце было выполнено несколько сеансов облучения животных (мышей).
Центр Antoine Lacassagne при участии лаборатории IRCAN недавно начал исследовать различные ФРЭС в качестве маркеров метастатического потенциала, сравнивая облучение клеток in vivo пучком протонов и фотонов.

Анализ выделений цитокинов опухолевыми клетками после протонной терапии стал темой исследования, начатого радиотерапевтами Центра Antoine-Lacassagne и исследователями UMR CNRS 7284/U INSERM. В ходе исследования под названием «Нормальный и патологический ангиогенез» они изучают ответ клеток на облучение:

• После стресса (например, лучевой терапии или химиотерапии) клетки выбрасывают в свое окружение протеины (так называемые цитокины), которые испускают сигнал, обуславливающий его выживание – в особенности, секрецию ФРЭС-A, которая обеспечивает образование кровеносных сосудов, и секрецию ФРЭС-C, которая обеспечивает формирование лимфатических сосудов. Эти сосуды – своего рода «автомагистрали», которые позволяют клеткам перемещаться с места на место.
• Предварительные данные опытов, проведенных в лаборатории IRCAN и на циклотроне, свидетельствуют, что пучки протонов вызывают менее значительное увеличение таких белков в сравнении с обычно используемыми пучками фотонов.
• Эти данные показывают, что помимо преимущества в доставке дозы, также существует преимущество биологического характера, связанное с доставкой протонов вместо фотонов.

Наконец, совместно с университетом Дуйсбург-Эссен было выполнено облучение резистентных бактерий, причем использовались дозы в несколько тысяч греев.

1.5 Производственные испытания
Было выполнено облучение интегральных схем автомобильных счетчиков для их оперативной блокировки. Это позволило производителю разработать решение на случай дефекта проектирования.

2.Создание тракта средних энергий и высоких энергий (235 МэВ)

В рамках национальной программы научных исследований в области лучевой терапии тяжелыми частицами France Hadron к концу 2017 года планируется ввести в эксплуатацию линию транспортировки пучка, которая будет использоваться в исследовательских целях (ср. схему ниже).

Этот тракт («исследовательский тракт») будет использоваться исследовательскими группами, которые специализируются на протонной терапии, и, в частности, изучают заражение нейтронами и протонную магнитно-резонансную визуализацию. С появлением этого тракта открывается широкое поле для исследований как в области физики, так и в области медицины, причем результаты этих исследований могут напрямую применяться в сфере лучевой терапии.

Темы, разрабатываемые в рамках этого направления, являются продолжением и развитием исследований в области низкоэнергетической протонной терапии.

2.1 Клинические исследования

• В течение 2016 или 2017 года начнется четвертая стадия клинических испытаний, в ходе которой будет регистрироваться вся информация об эффективности и токсических воздействиях для пациентов, проходящих курс протонной терапии. Некоторые процедуры в рамках протонной терапии проводятся только потому, что с помощью компьютера удалось рассчитать лучшее распределение доз без необходимости проведения первой, второй или третьей стадии клинических испытаний. Четвертая стадия клинических испытаний позволит достоверно установить это преимущество и подтвердить данные, смоделированные на компьютере. В четвертой стадии клинических испытаний будут участвовать все пациенты, которые проходят лечение в Средиземноморском институте протонной терапии.
• Некоторым молодым взрослым показана протонная терапия, так как она существенно уменьшает дозу облучения сердечной мышцы и риск возникновения вторичных злокачественных опухолей (болезни Ходжкина, рака молочной железы и т. д.). Поэтому они тоже примут участие в четвертой стадии клинических испытаний.
• Многие дети, которые лечатся в различных странах мира по поводу злокачественных заболеваний, также участвуют в этих испытаниях, чтобы определить наилучшие тактики лечения. В Средиземноморском институте протонной терапии осуществляется целый ряд исследований, в частности, в связи с эпендимоглиомами (Международное общество детской онкологии – SIOP, EP II) и медуллобластомами (SIOP PNET 5).
• В будущем планируется испытать новые схемы облучения протонами по несвойственным для протонной терапии показаниям в рамках первой/второй или третьей стадии клинических испытаний.
• Проведение сравнительных исследований протонов/фотонов с использованием всех методов доставки дозы (SFUD, IMPT/CK, томотерапии, VMAT) по базе данных ProtonShare упростит доступ к дозиметрической информации и обмен данными между Центром Antoine Lacassagne и клиниками-партнерами программы France Hadron (CHUG, CLB, CFB, ICPO и т. д.). На основе этой базы также можно планировать клинический мониторинг пациентов.

2.2 Физические исследования

Физические исследования сосредоточены на 7 направлениях:

• Определение траектории
• Мониторинг органов, находящихся в движении во время лечения
• Протонная магнитно-резонансная визуализация
• Дозиметрия in vivo
• Доза за счет вторичных нейтронов
• Абсолютная доза
• Моделирование методом Монте-Карло для планирования терапии.

Все исследования, в которых участвует Центр Antoine Lacassagne, осуществляются при поддержке специалистов R2TI, число которых будет расти по мере расширения применения высокоэнергетической протонной терапии:

• • Актуальность исследований, ориентированных на определение траектории, обоснована необходимостью повышения точности траектории протонов с целью уменьшения краев облучаемых областей. Несколько лабораторий IN2P3, участвующих в программе France Hadron французского Национального агентства научных исследований (LPC в Клермон-Ферране, IPNL в Лионе, CREATIS в Лионе, LPSC в Гренобле, LPC в Кане, LPHC в Старсбурге, лаборатория Louis Le Prince Ringuet Высшей политехнической школы и т. д.), а точнее – в проекте ProtoBeamLine, планируют эксперименты по повышению точности измерения траектории с помощью ПЭТ, мгновенного гамма-излучения, камеры Compton и т. д. Еще один эксперимент по определению траектории с помощью ионоакустических измерений проводится в настоящее время в Мюнхенском университете.
• Что касается органов, находящихся в движении, и их лечения с уменьшением краев, соответствующие проекты уже находятся на этапе монтажа оборудования. Центр Antoine Lacassagne приобрел 4D-сканер и осуществляет исследовательские проекты в сотрудничестве с компанией Catalist и лабораторией LIRIS Лионского университета.
• Продолжится изучение протонной магнитно-резонансной визуализации как способа определения траектории или визуализации пациента. Состоялась защита первой докторской диссертации по физике, посвященной этой теме и подготовленной в Центре Antoine Lacassagne. Эту тему также разрабатывают исследователи из LPHC (Страсбург), IPNL и CREATIS (Лион).
• Чтобы решить задачу измерения дозы in vivo (в отсутствие работоспособной системы), запланированы совместные с IPNL исследования, основанные на измерении траекторий с помощью незаряженных частиц (нейтронов, протонов), которые станут продолжением проекта gammaDosi для низких энергий.
• Изучение дозы, получаемой за счет вторичный нейтронов, будет продолжаться в рамках сотрудничества между Центром Antoine Lacassagne, ICPO и IRSN. На этом направлении исследователи уже защитили несколько докторских диссертаций по физике.
• Полная доза протонов в абсолютных величинах будет изучаться с помощью калориметрических измерений в рамках проекта, в котором участвуют Центр Antoine Lacassagne, MEDAUSTRON, Лувенский университет и Лондонский NHC.
• Сотрудники Центра Antoine Lacassagne проведут сравнение дозиметрических планирований, выполненных системой RaySearch и системами расчета по методу Монте-Карло. Ведутся переговоры об участии в проекте разработчиков пакета FLUKA.

2.3 Радиобиологические исследования

Несколько исследовательских групп начали работы по различным темам, включая анализ злокачественных опухолей ЛОР-органов и опухолей детского возраста, а также визуализацию и различные методы, способные повысить радиочувствительность опухолевых клеток.

Так, помимо работы с ФРЭС в качестве маркеров метастатического потенциала опухолей, продолжается сотрудничество IRCAN и Центра Antoine Lacassagne в области низких энергий. Кроме того, ведутся радиологические исследования по 2 направлениям:

• Исследовательский проект PALIPEDIA (опухоли детского возраста) в сотрудничестве с Фондом Flavien и Научным центром Монако.
• Фонд Flavien, учрежденный господином Маккарио в Монако (http://www.fondationflavien.com), занимается охраной здоровья детей. Фонд предоставил Научному центру Монако (директор – Жиль Пажес) средства на проведение исследования опухолей детского возраста.
• При участии Гюстава Русси в чашках Петри будут выращены клеточные линии опухолей детского возраста, а также получены модели ксенотрансплантатов.
• Будут изучены несколько методов антиангиогенной, противовоспалительной и иммунной терапии с целью повышения эффективности существующих системных терапий.
• Кроме того, планируется исследование ответа клеток на лучевую терапию фотонами и протонами, в особенности, на уровне цитокинов, выделенных после облучения.
• Совместно с группой TIRO (UMR E 4320) разрабатывается новый метод визуализации и методы повышения эффективности протонной терапии (наночастицы).
• Осуществляется проект разработки визуализации PIXE с использованием высоких энергий для анализа элементного состава в 2D или 3D при атмосферном давлении. В этом проекте участвуют физики Центра Antoine Lacassagne и научно-исследовательского центра CEA Saclay.
• • Реализуется еще один проект, нацеленный на повышение радиочувствительности облучаемых в ходе протонной терапии опухолевых клеток. При этом используются инновационные наночастицы, полученные химиками центра CEA Saclay и Химического института Ниццы. Данная тактика направлена на повышение эффективности облучения. Ее преимущество заключается в направленном воздействии на облучаемую область при более щадящем воздействии на здоровые ткани.

отделением протонной терапии детского возраста: доктор Пьер-Ив Бондио (Pierre-Yves BONDIAU)
Заведующий отделением протонной терапии взрослых пациентов: доктор Жером Дуайен (Jérôme DOYEN)

Контакты – Средиземноморский : 04 92 03 10 84
или адрес электронной почты : protontherapie@nice.unicancer.fr